La révolution trithérapie dans la mucoviscidose

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Publié le 12/01/2022

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La mise à disposition des traitements modulateurs de la protéine CFTR permet aujourd’hui d’améliorer de façon spectaculaire la majorité des patients atteints de mucoviscidose.

Des projets de greffe ont pu être suspendus
Crédit photo : phanie

La mucoviscidose est la maladie génétique grave la plus fréquente dans la population caucasienne, de transmission autosomique récessive. Environ 7 500 personnes sont touchées en France dont plus de la moitié sont des adultes. C’est en 1989 que l’on découvre le gène qui code pour la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), un canal chlorure transmembranaire, dont le dysfonctionnement affecte la qualité du mucus, qui se déshydrate et s’épaissit, causant la maladie bronchique.

« L’ivacaftor, le premier médicament qui potentialise le CFTR, a été approuvé en 2012, pour les patients porteurs de mutations dites ‘gating’, dont la G551D. Il stabilise la protéine CFTR à la membrane cellulaire en position ouverte, explique la Dr Clémence Martin (Hôpital Cochin, AP-HP). Ensuite, trois correcteurs ont été développés, le lumacaftor, le tezacaftor puis l’elexacaftor : ils réduisent la dégradation de la protéine CFTR et donc augmentent sa quantité exprimée à la membrane cellulaire. »

Une amélioration très rapide

Dernièrement, la première trithérapie Kaftrio (ivacaftor/tezacaftor/elexacalftor), en association avec Kalydeco (ivacaftor), a été autorisée pour les patients âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del ou porteurs de la mutation F508del associée à une mutation à fonction minimale. Soit 80 à 85 % des patients éligibles à ce nouveau traitement, qui constitue une véritable révolution thérapeutique, avec une amélioration significative de leur fonction respiratoire et de leur qualité de vie. « Les essais cliniques ont montré une nette amélioration de la fonction respiratoire (de 15 % en moyenne), une diminution du nombre d’exacerbations annuelles (de plus de la moitié) et de la valeur du test de la sueur », détaille la Dr Martin.

Une étude en vraie vie chez les déjà patients sous Kaftrio via ATUn (patients avec une atteinte respiratoire sévère : VEMS > 40%, hémoptysies récidivantes…), met en évidence une diminution significative et, pour certains patients, spectaculaire, de l’ensemble des symptômes liés à la mucoviscidose, en particulier des manifestations respiratoires et des besoins en traitements symptomatiques : diminution du nombre de patients nécessitant de l’oxygène à long terme, une ventilation non invasive et/ou une alimentation par sonde entérale (1). La majorité des patients qui étaient concernés par un projet de greffe ont pu voir ce projet suspendu à la suite de l’amélioration de leur état de santé.

Une autre étude a montré des effets physiques, psychologiques et sociaux rapides et positifs, qui se sont traduits par une amélioration de la qualité de vie et la formulation de nouveaux objectifs de vie (2).

« Les patients ressentent les effets dès les premières heures, un peu comme une purge bronchique… Ils crachent beaucoup puis, au bout de quelques jours, c’est fini… Souvent, au bout d’un mois, on peut arrêter la kinésithérapie respiratoire. Et, après 6 mois, alléger certains autres traitements, raconte la Dr Martin. Le traitement est globalement bien toléré. Une éruption cutanée peut apparaître le premier mois car la peau devient sèche et prurigineuse. Parmi les autres effets indésirables : des maux de tête, des douleurs abdominales… Il faut surveiller les enzymes musculaires et faire un bilan hépatique régulièrement au cours des premiers mois de traitement. » Ces effets indésirables sont généralement légers à modérés, et surtout transitoires.

Exergue : La majorité des patients qui étaient concernés par un projet de greffe n’en avaient plus besoin

(1) P-R Burgel et al. AM J Respir Crit Care Med 2021;204 (1):64-73

(2) C Martin et al. Respir Med Res 2021;80:100829

Dr Christine Fallet