Immunothérapie et anti-VEGF, un duo de choc

Pour la première fois depuis l’avènement du sorafenib en 2007, une nouvelle stratégie thérapeutique qui associe un anti-PDL1, l’atezolimumab, et un anti-VEGF, le bévacizumab, montre sa supériorité par rapport au traitement de référence, en première ligne des CHC non éligibles à l’exérèse chirurgicale ou à la chimio-embolisation.

L’étude de phase III IMbrave150 a randomisé 501 patients atteints d’un CHC non résécable et naïfs de traitement systémique pour recevoir soit l’atezolizumab associé au bevacizumab, soit le sorafenib (1).

Un risque de décès réduit de 42% 

Par rapport au sorafénib, la survie globale médiane était significativement augmentée avec l’association (non atteinte vs 13,2 mois, HR = 0,58, p = 0,0006), ainsi que la survie sans progression (6,8 vs 4,3 mois, HR = 0,59, p < 0,0001). Le taux de réponse était également multiplié par deux avec la combinaidon,  évaluée par les critères RECIST 1,1 (27 % vs 12 % pour le sorafenib, p < 0,0001) ou mRECIST (33 % vs 13 %, p < 0,0001).

De plus, cette association est bien tolérée. L'incidence des effets indésirables était globalement identique dans les deux bras de l’étude. Mais ceux survenant avec la combinaison altèrent beaucoup moins la qualité de vie, avec même une prolongation très significative du délai jusqu’à la détérioration de la qualité de vie. Il faut toutefois surveiller une potentielle iatrogénie auto-immune sous immunothérapie.

« L’association d’une immunothérapie a totalement révolutionné le paradigme du traitement systémique du patient inopérable, car chez les patients répondeurs, certains auront des régressions tumorales majeures qui leur permettront de bénéficier de stratégies thérapeutiques potentiellement curatives », se félicite le Pr Merle (Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon).

On manque actuellement de facteurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie dans les cancers du foie. Hypothèses possibles, les anticorps anti-PD-L1 retenus pour l’évaluation sont imparfaits, et au niveau hépatique on retrouve à la fois des récepteurs PD-L1 et PD-L2 pour lesquels on n’a pas d’anticorps suffisamment fiable pour un biomarquage. La présence d’un infiltrat lymphocytaire CD3/CD8 dans la tumeur pourrait être prédictive de la réponse mais doit encore être validée. Par contre, la réponse s’observe assez rapidement. Si le patient n’est pas répondeur après six mois, les chances d’obtenir une réponse ultérieure sont minimes.

D’autres essais sont en cours pour évaluer l’association de l’immunothérapie à d’autres antiangiogéniques comme les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), avec des résultats plutôt prometteurs mais une tolérance probablement moins bonne. L’association de deux immunothérapies (nivolumab/ipilimumab ou durvalumab/tremelimumab) est également à l'étude. Les résultats de phase 1 sont prometteurs, mais à confirmer en phase 3. 

(1) Cheng A-L. et al. ESMO 2019, abstr LBA3