LE QUOTIDIEN : Comment la RIV a-t-elle évolué depuis ses débuts avec l’iode131 ?
Pr CHARLOTTE LUSSEY-LEPOUTRE : La synthèse de vecteurs conjugués avec des radionucléides a ouvert la voie à une utilisation plus large. Ces ligands ciblent par exemple les cellules neuroendocrines (NE), avec des analogues de la somatostatine, ou les cellules de cancer de la prostate (CP) exprimant l’antigène de surface PMSA.
Avec les traitements par iode131, on ne pouvait vérifier la fixation de la cible traitée qu’a posteriori, par la scintigraphie post-thérapeutique. Tandis que les nouveaux vecteurs ont des « compagnons diagnostiques », marqués par le fluor18 ou le gallium68, permettant de vérifier, avant le traitement, par imagerie TEP, si la cible est exprimée chez le patient. Ce concept de théranostique est une révolution par rapport à l’iode131. Jusqu’à présent, on voyait ce que l’on traitait ; maintenant, on est capable de traiter ce que l’on voit.
À cela s’ajoute l’important niveau de preuve clinique, avec des essais randomisés prospectifs positifs qui ont ancré la RIV dans les référentiels.
Avec la théranostique, on est capable de traiter ce que l’on voit
Quels sont ses avantages et ses inconvénients ?
Le Lutathera (177Lu-oxodotréotide) et le Pluvicto (177Lu-PSMA) sont utilisés en recherche clinique depuis plusieurs années, mais n’ont l’AMM en France que depuis 2018 et 2021 respectivement.
Par rapport à la radiothérapie externe, la RIV est un traitement systémique, qui vise toutes les localisations tumorales exprimant la cible. Les effets secondaires sont moindres, du fait d’une moindre irradiation des tissus sains. Elle est mieux tolérée que la chimiothérapie. Il a été démontré dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) qu’elle améliore la qualité de vie (étude Netter-1). Les séances peuvent être réalisées en ambulatoire.
La RIV présente néanmoins une certaine toxicité, les radionucléides pouvant se fixer sur certains tissus sains exprimant la cible (comme l’iode131 ou le PSMA sur les glandes salivaires), ou du fait de leur élimination rénale, en ce qui concerne le Lutathera. On évite la toxicité rénale par des perfusions d’acides aminés qui provoquent une hyperdiurèse, celles de lysine-arginine sont désormais bien tolérées. Les petits moyens — faire saliver, refroidir les glandes salivaires — sont utilisés pour protéger les glandes salivaires, avec un niveau de preuve variable.
Il existe aussi un risque de toxicité sur la moelle osseuse, surtout chez les patients atteints de CP avec infiltration massive du rachis par des métastases osseuses. On doit parfois transfuser les patients avant leur séance de RIV, recourir à l’érythropoïétine si l’hémoglobine est trop basse ; les stimulants des lignées blanches sont rarement nécessaires. On peut être amené à diminuer la dose ou à espacer les cures en cas de toxicité.
Quelles sont les limites de la technique ?
Tout d’abord, elle ne peut pas être utilisée si les cancers n’expriment pas la cible, comme c’est le cas avec des tumeurs indifférenciées. Elle n’est pas adaptée non plus aux tumeurs agressives, son effet n’étant pas assez rapide.
Sur le plan logistique, c’est un produit très onéreux, qui est commandé pour un patient particulier et ne peut pas être conservé si la séance ne peut avoir lieu. Il existe un certain délai pour commander le produit ; on a connu des pénuries ou des difficultés d’approvisionnement.
La logistique ne suit pas toujours ; les services de médecine nucléaire n’ont pas été dimensionnés pour accueillir le nombre grandissant de patients, avec parfois des problèmes d’accès dans certaines régions. Nous devrons nous donner les moyens, en termes de structures, mais aussi de formation des personnels médicaux et paramédicaux.
La logistique ne suit pas toujours
Où en sont les indications et les remboursements ?
L’iode131 garde une indication importante dans les cancers thyroïdiens différenciés, bien que les essais randomisés tendent vers une désescalade pour éviter le traitement des cancers à faible risque de récidive. Elle est indiquée surtout dans les cancers de la thyroïde à risque intermédiaire ou haut.
Le Lutathera s’adresse aux TNE gastropancréatiques avancées, non opérables, métastatiques, progressives et exprimant les récepteurs de la somatostatine. Il a l’AMM mais n’est pas remboursé pour les cancers neuroendocrines pancréatiques, ce qui représente un obstacle majeur pour traiter ces patients.
Il n’a pas l’AMM pour les autres tumeurs neuroendocrines — cancers bronchiques, paragangliomes, carcinomes médullaires de la thyroïde, etc. — mais est remboursé du fait d’un accès en compassionnel. Même chose pour le méningiome stade 1 et 2 non opérable, résistant au traitement et exprimant les récepteurs de la somatostatine.
Quant au Pluvicto, il a l’AMM pour les cancers de la prostate (CP) métastatiques résistants à la castration, après au moins une ligne de taxane et une hormonothérapie de seconde génération.
Quels nouveaux radiopharmaceutiques sont attendus ?
D’autres vecteurs sont en cours de développement dans les tumeurs NE, qu’il s’agisse d’autres analogues de la somatostatine ou d’antagonistes qui pourraient être plus efficaces.
Les recherches sur les Fapi (inhibiteurs de la protéine d’activation des fibroblastes) se dirigent sur le microenvironnement des cancers, via une protéine présente dans l’environnement de nombreux cancers.
On attend de nouveaux vecteurs pour viser d’autres cibles, comme dans le cancer du sein et peut-être celui du poumon. De nombreux travaux expérimentaux sont en cours sur des cibles « pan-cancer », avec des peptides dirigés vers des récepteurs ou des antigènes exprimés par plusieurs types de cancers.
Par ailleurs, les nouveaux radionucléides alpha semblent très prometteurs. Ils déposent une énergie plus élevée dans une zone plus restreinte que les radionucléides beta : quelques micromètres, versus quelques millimètres pour un radionucléide beta comme le 177Lu. L’actinium225 et le plomb212 pourraient remplacer le 177Lu. Mais la toxicité des alpha pourrait être plus importante dans les organes sains, notamment les glandes salivaires.
Quelle efficacité attendre des thérapies par RIV ?
L’iode131 peut permettre la guérison, d’autant plus probable que la tumeur est de petit volume et que le patient est jeune. Le Lutathera et le Pluvicto interviennent tardivement dans la maladie, après échec des autres thérapies antérieures, dans des tumeurs plus résistantes, plus agressives et plus volumineuses, réduisant la probabilité de guérison.
Dans les tumeurs NE, on obtient généralement une stabilisation de longue durée avec une amélioration des symptômes, de la qualité de vie et une réponse prolongée qui permet d’éviter de recourir à un autre traitement.
Dans le CP, la réponse est souvent rapide, mais le gain en termes de survie sans progression (SSP) ou de survie globale (SG) se limite généralement à quatre ou cinq mois, et une autre ligne de traitement s’avère souvent nécessaire. En revanche, la qualité de vie est meilleure que sous chimiothérapie, la RIV ayant moins d’effets secondaires, avec un effet intéressant sur les douleurs des métastases osseuses.
Peut-on envisager de l’introduire plus tôt ?
Pour être plus efficace, il faudra probablement remonter dans les lignes de traitement. Dans les CP métastatiques résistants à la castration, des études sont menées avec le 177Lu-PSMA après une ligne d’hormonothérapie de seconde génération, mais avant la chimiothérapie. Les résultats préliminaires sont bons et la FDA américaine a approuvé cette indication.
D’autres essais analysent l’association du 177Lu-PSMA à l’hormonothérapie de première génération. En néoadjuvant, il semble efficace pour réduire la masse tumorale. Il serait intéressant également de tester le Pluvicto, comme l’iode131, en adjuvant des CP à haut risque de récidive, en n’administrant qu’une cure au lieu des six actuellement.
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