L’émergence du concept de thérapie métabolique

L’insuffisance cardiaque se définit comme l’incapacité du cœur à maintenir un débit suffisant pour répondre aux besoins métaboliques de l’organisme au repos et à l’effort. Malgré les progrès thérapeutiques, elle reste une cause majeure de morbimortalité dans les pays développés. Le métabolisme énergétique joue un rôle majeur dans le développement et l’évolution de l’insuffisance cardiaque et la charge énergétique du cœur peut représenter un facteur prédictif de mortalité, autant que le stade NYHA (New York heart association). « Le cœur des mammifères est un organe hautement oxydatif », a rappelé Anne Garnier. La demande en énergie est forte et modulable, il n’y a pas de réserve énergétique et le cœur travaille donc en flux tendu sur les oxydations phosphorylantes. Le cœur défaillant est « un moteur en panne d’essence ». Toutes les composantes sont altérées : diminution de la production d’énergie, altération de son transfert et de son utilisation, autant de facteurs ayant un impact sur l’homéostasie et la fonction contractile du myocarde.

De nombreuses recherches portent sur les réseaux transcriptionnels de régulation, et notamment sur le rôle central joué par la famille des protéines PGC1. L’étude de l’expression de la PGC1-alpha dans différents types de muscles chez le rat a mis en évidence une étroite corrélation entre cette protéine et l’activité de la citrate synthase, ce qui suggère que la PGC1-alpha jouerait un rôle de chef d’orchestre dans la capacité oxydative des tissus riches en mitochondries.

La PGC1-alpha peut se fixer sur divers récepteurs nucléaires et contrôler de façon harmonieuse les différentes composantes du métabolisme, telles que la biogenèse mitochondriale, l’utilisation des acides gras, l’angiogenèse ou encore la détoxification des espèces réactives de l’oxygène (EROS). Dans des modèles expérimentaux, cette cascade transcriptionnelle est inhibée en cas d’insuffisance cardiaque. D’autres travaux ont mis en évidence un déficit de la fonction et de la biogenèse mitochondriale dans le cœur humain défaillant.

Aujourd’hui émerge donc un nouveau concept : celui de la thérapie métabolique visant à augmenter la production d’énergie. Et l’une des stratégies à l’étude est la stimulation de la protéine PGC1-alpha. Des études expérimentales ayant évalué l’impact du resvératrol ont souligné le rôle protecteur de ce polyphénol vis-à-vis du métabolisme énergétique du cœur défaillant, qui se traduit par une normalisation de la fonction cardiaque et une augmentation de la survie des animaux. Le rôle protecteur d’autres voies, kinase dépendante de l’AMP (AMPK) et SIRT1, est également l’objet de recherches.

D’après la communication d’Anne Garnier-Fagart, INSERM U 769, Chatenay-Malabry