LA MALADIE d’Alzheimer est associée, au moins en partie, à un défaut d’élimination de la protéine ß-amyloïde (Abeta) du cerveau. On sait encore (depuis 2008 et les travaux du Pr Gary Landreth, Cleveland) que le facteur de risque génétique le plus important pour la forme sporadique de la maladie (90 % des cas) est l’allèle epsilon 4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE), celle-ci (principal transporteur du cholestérol dans le cerveau) favorisant la dégradation des formes solubles de l’Abeta.
Autre découverte récente, l’activation de certains récepteurs nucléaires, PPAR gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), d’une part, et LXR (Liver X Receptors), d’autre part, formant chacun un complexe avec les récepteurs RXR (Retinoide X Receptors), augmente l’expression de l’ApoE.
Pour accroître donc l’expression de l’ApoE, ce mécanisme physiologique de clairance de l’Abeta, Cramer, Landreth et collègues ont évalué l’efficacité du bexarotène (Targretin), un agoniste des récepteurs RXR, déjà approuvé pour le traitement du lymphome cutané T, doté d’un bon profil de sécurité. L’administration per os de la molécule à un modèle murin de la maladie d’Alzheimer (souris APP/PS1) produit en quelques heures une diminution de 30 % des taux d’Abeta soluble dans l’hippocampe et le cortex, ainsi qu’une réduction des plaques d’Abeta, et ce dès 3 jours, qui atteint 75 % après 14 jours. Un traitement efficace sur des plaques de 6 ou 11 mois, c’est-à-dire aux stades précoces ou plus tardifs de la maladie.
Restauration de la mémoire.
Cet effet sur les plaques s’accompagne d’une restauration de la mémoire et d’une amélioration du comportement pour les trois modèles, murins toujours, de la maladie d’Alzheimer.
Les souris APPPS1-21 aussi (un modèle agressif d’amyloïdose), traitées par le bexarotène voient leur mémoire et leur cognition améliorées (épreuve du conditionnement de la peur contextuelle et test du labyrinthe aquatique de Morris). La souris transgénique Tg2576 également, qui exprime la protéine précurseur amyloïde (APP) mutante, retrouve en trois jours l’instinct de construire son nid. Le déficit olfactif de souris plus âgées (12 à 14 mois) est corrigé.
Reste à tester chez l’homme l’efficacité et la sécurité de cette nouvelle classe de médicaments qui visent une nouvelle cible thérapeutique, en lien direct avec le principal facteur de risque génétique de la maladie, peut-être dès ses phases préliminaires.
* Cramer et coll., Sciencexpress, 9 février 2012.
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