Les promesses des thérapies ciblées

LES CARCINOMES du col utérin détectés à un stade localement avancé (stades IB2 à IVA de la classification FIGO) sont traités par radiothérapie associée à une chimiothérapie concomitante à base de cisplatine. La radiochimiothérapie permet d’augmenter la survie globale ou celle sans progression par rapport à la radiothérapie seule, au prix, néanmoins d’une augmentation des toxicités gastro-intestinales et hématologiques.

La chimiothérapie néoadjuvante avant une radiothérapie n’a pas d’intérêt. Sa place est discutée avant chirurgie radicale, mais elle pourrait avoir un bénéfice clinique dans certains groupes de patientes. Globalement, dans le cadre des cancers du col utérin avancés, l’efficacité des cytoxiques est limitée. Les doublets à base de cisplatine (traitement de référence en première ligne) permettent d’atteindre des taux de réponse allant de 20 à 30 % et une survie globale de moins de 10 mois.

Face à la faible efficacité des traitements cytotoxiques et à leur mauvaise tolérance chez les patientes irradiées, les thérapies ciblées suscitent des espoirs. Deux cibles semblent prometteuses : le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), jouant un rôle essentiel dans la croissance tumorale et l’angiogénèse. En effet, dans le cancer du col de l’utérus, le rôle dominant de l’angiogenèse semble directement lié à l’inhibition de p53 induite par le papillomavirus et la stabilisation de HIF-1 alpha (hypoxia-inducible factor-1alpha), un facteur de transcription impliqué dans la croissance et la diffusion métastatique des tumeurs, qui régule l’expression de nombreux gènes impliqués dans le contrôle du processus d’angiogenèse tumorale et notamment le VEGF.

Deux anticorps monoclonaux sont en cours d’évaluation en monothérapie et en association à d’autres agents : le cétuximab, ciblant l’EGFR et le bévacizumab, agissant sur la voie de signalisation du VEGF. Des inhibiteurs du récepteur du VEGF (sorafénib, pazopanib), et du récepteur de l’EGF (lapatinib) sont à l’étude.

Autre voie de recherche pour ces cancers détectés à des stades avancés échappant à tous les traitements standards est le développement de l’immunothérapie spécifique et la vaccination thérapeutique.

Elles ont pour objectif de traiter les infections et les néoplasies existantes, contrairement à la vaccination préventive qui prévient la primo-infection. La vaccination thérapeutique peut être passive (vaccination peptidique) ou adoptive (transfert adoptif de cellules T). Les deux techniques ont leurs avantages et leurs limites, la dernière étant la plus développée dans les stratégies actuelles. Le choix de l’antigène tumoral est essentiel dans le développement du vaccin antitumoral.

Plusieurs études de phase I et II sont en cours. Les peptides tumoraux actuellement ciblés sont les antigènes E6 et E7 de HPV16 représentés dans plus de 50 % des tissus tumoraux, la survivine, qui est une protéine exprimée par les cellules cancéreuses et les cellules tumorales, les cellules endothéliales tumorales et les lysats des tumeurs p53 et ras mutées.

Face à la difficulté de la prise en charge des cancers du col utérin avancés, l’intérêt d’un dépistage régulier par frottis et de la vaccination des très jeunes filles est nécessaire.

D’après une conférence de presse présidée par le Pr Michel Marty (hôpital Saint-Louis, Paris) et les communications de Stéphanie Lheureux (Caen), Florence Joly (Caen), Manuel Rodriguez (Institut Curie, Paris), Judith Michels (Villejuif).