Synergie des traitements

Quelles perspectives dans le mélanome ?

Publié le 25/11/2019

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La prise en charge du mélanome métastatique a été bouleversée depuis dix ans par l’arrivée des thérapies ciblées, pour les 50 % de mélanomes porteurs d’une mutation pour BRAF, et des immunothérapies bloquant les checkpoints immunitaires (ICP) sans restriction génotypique. Aujourd’hui, se pose la question des stratégies thérapeutiques optimales, en termes de combinaisons et de séquences.

Les immunothérapies, en monothérapie (anti-PD1) ou en association (anti-PD1/anti-CTLA4), donnent en première ligne les meilleurs résultats à long terme avec des survies à 5 ans de 44 et 52 % respectivement. La combinaison des deux molécules est plus toxique et sa supériorité par rapport à la monothérapie pas strictement démontrée, mais elle semble devoir être privilégiée dans certaines situations, comme en cas de métastases cérébrales. S’il n’existe pas aujourd’hui de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité de ces traitements en pratique clinique, on connaît mieux les sous populations cellulaires T ciblées par ces ICP. Les anti-PD1 et les anti-CTLA4 ciblent des populations lymphocytaires différentes, ce qui explique leur action synergique. Les mécanismes d’échappement sont divers : désert immunitaire (tumeurs froides), exclusion immunologique (lymphocytes T absents à l'intérieur et accumulés en limites extérieures de la tumeur) ou environnement immunosuppresseur. Des associations d’ICP à de nouveaux traitements sont ainsi explorées : virus oncolytiques, agoniste de TLR, radiations ionisantes, cytokines comme de nouvelles formes d’IL2, anti-VEGF, anti TGFβ…

Les thérapies ciblées associant anti-BRAF et anti-MEK permettent des survies à 5 ans de 19 % chez les patients atteints de mélanome mutés BRAF. À long terme, leur efficacité est moins élevée que les immunothérapies. À court terme, leur administration a des effets immunomodulateurs (relargage d’antigènes, infiltration TCD8, augmentation de la clonalité T et de l’expression de PDL1), mis à profit dans plusieurs essais explorant des traitements par thérapies ciblées : courts et relayés par une immunothérapie dans l'essai EBIN (EORTC) ou intermittents dans l'étude IMPemBra (pembrolizumab ± dabrafenib et tramétinib intermittent).

Vers une triple combinaison ?

Plusieurs essais testent la triple association anti-PD1/anti-BRAF/anti-MEK. Ainsi, les résultats préliminaires de l’essai COMBI-i, obtenus auprès de 36 patients avec un suivi médian de 15,2 mois, mettent en évidence un taux de réponse objective de 75 % (dont 33 % de réponses complètes), jamais observé jusque-là dans cette population de patients, et des taux de survie sans progression et de survie globale à 1 an de 65,3 % et 85,9 % respectivement. La toxicité est importante avec des évènements indésirables de grade ≥ 3 chez 75 % des patients. Les résultats des essais de phase III pour ces « triplets » sont en attente. Même si l’immunothérapie devient le traitement incontournable du mélanome, le développement de nouvelles associations de thérapies ciblées se poursuit, dans le but de retarder les résistances liées à la réactivation ou au contournement de la voie des MAPK : inhbiteurs de CDK4/6, inhbiteurs de PDE4, EIF4F…

Responsable du centre d’oncodermatologie, hôpital Saint-Louis, (Paris)

Pr Céleste Lebbé