Nouvel inhibiteur de kinase TRK

Un effet antalgique démontré dans un modèle d’arthrose

Publié le 24/09/2015

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Dans une communication à l’OARSI, Flannery CR et al. ont présenté les études précliniques d’un nouvel inhibiteur de TRK, alternative aux anticorps anti-NGF dans la douleur articulaire de l’arthrose.

Les auteurs ont rappelé l’efficacité démontrée des anticorps anti-NGF sur la douleur arthrosique dans les essais interrompus par la Food and Drug Administration (FDA) du fait d’un risque d’événements indésirables articulaires (accélération de la progression de l’arthrose). La recherche d’une alternative ciblant cette voie a conduit à la mise au point d’une nouvelle molécule inhibant le récepteur de haute affinité du NGF (TrkA). Le GZ389988 a été identifié comme un puissant inhibiteur de TrkA avec un haut niveau de sélectivité sur un large panel de kinases. Sa très faible solubilité dans l’eau facilite sa formulation pour une administration locale. Les études in vitro et in vivo ont démontré son absence de cytotoxicité et sa biocompatibilité.

L’efficacité antalgique du GZ389988 sur le genou a été testée en injection intra-articulaire (IA) chez le rat sur un modèle d’arthrose à l’iodoacétate de monosodium (MIA) et un modèle d’arthrite aiguë au polysaccharide peptidoglycane streptococcique (PGPS).

• Dans le modèle d’arthrose, à J8 après injection IA de MIA, une injection IA de GZ389988 réduit de façon significative (versus placebo) la douleur articulaire pendant 4 semaines. L’inefficacité sur les douleurs d’une injection IA de GZ389988 dans le genou controlatéral, illustre l’absence d’effet systémique de l’injection IA.

• Dans le modèle d’arthrite par injection IA de PGPS, l’injection IA de GZ389988 à J15 améliore de façon significative (versus placebo) les scores d’analyse de la démarche qui suivent les injections de réactivation douloureuse par PGPS à J7 et J21 après le traitement.

Les auteurs précisent le rationnel d’une inhibition locale des récepteurs au NGF pour cibler la voie de signalisation de la douleur : les lésions tissulaires et la douleur notamment celle de l’arthrose sont associées à des niveaux élevés de NGF ; dans l’arthrose les fibroblastes synoviaux expriment les récepteurs TrkA, lesquels sont régulés à la hausse en réponse au NGF. L’ensemble des données précliniques (efficacité, études de pharmacocinétique, données de toxicologie…) soutient selon eux le développement du GZ389988 comme nouvelle approche thérapeutique de l’arthrose et des douleurs articulaires.

Dr Sophie Parienté