Les stratégies de conversion des doses

Le profil d’absorption du MTX sous-cutané (MTX/SC) est linéaire et proportionnel à la dose, tandis que

celui du MTX per os (MTX/PO) plafonne pour des doses› 15 mg. Ces différences de biodisponibilités relatives du MTX PO vs SC démontrent le besoin de recommandations pour réussir les stratégies de conversion de doses.

L’étude de Schiff et al. est un essai ouvert croisé de phase 2 sur 12 semaines, chez 49 adultes atteints de PR recevant du MTX depuis au moins 3 mois. Ces patients ont eu10, 15, 20, ou 25 mg/semaine de MTX sur la base de leur dose de MTX actuelle et du contrôle de la maladie, et ont été randomisés 1 h 1 mn 1 s pour du MTX administré PO, en SC dans l’abdomen (MTX/SC/ab), en SC dans la cuisse (MTX/SC/Cui). Pour l’étude pharmacocinétique, des échantillons sanguins ont été prélevés avant administration de MTX et après (13 fois de 0,25 à 12 heures) puis analysés par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse. Les variables pharmacocinétiques étudiées sont l’aire sous la courbe (AUC), la concentration maximale observée (Cmax), le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax).

Meilleure biodisponibilité du MTX/ SC

L’étude a inclus 49 patients (63 % de femmes), d’âge moyen 61 ans, d’IMC moyen 30,7 kg/m2, et chez lesquels la maladie évoluait depuis 13 ans en moyenne. L’analyse pharmacocinétique montre une biodisponibilité du MTX/SC/Cui supérieure à celle du MTX/PO quelle que soit la dose. La biodisponibilité du MTX en SC est la même, que l’administration soit faite au niveau de la cuisse ou de l’abdomen. Contrairement au MTX/PO (qui atteint un plateau à 15 mg), le MTX/SC n’atteint pas de plateau, d’où une concentration plasmatique plus élevée en SC que PO pour des doses comparables. Les biodisponibilités relatives (AUC du MTX/SC/Cui vs MTX/PO) pour des doses de 10, 15, 20 et 25 mg/semaine sont respectivement de 121 %, 114 %, 131 % et 141 %. Les rapports de la dose normalisée AUC 0-24 [IC 90 %] et la Cmax [ IC à 90 % ] du MTX/SC vs MTX/PO sont 127,61 [122,30, 133,15] et 94,88 [87.95, 102.37]. Une équivalence entre doses de MTX/PO et MTX/SC est déterminée sur la base de la biodisponibilité (tableau). Le MTX/SC est bien toléré chez les patients atteints de PR.

Les auteurs proposent une méthode de conversion de doses établie sur la base de la biodisponibilité des MTX/PO et MTX/SC et invitent à retenir qu’une administration SC permet d’obtenir une concentration

plasmatique plus élevée qu’une dose identique administrée PO.

Tableau

Commentaire du Pr Cécile Gaujoux Viala

Ce qu’il faut retenir de cette étude, plus que le tableau de conversion, est que :

- le profil d’absorption du MTX PO a tendance à plafonner au delà de 15 mg/sem (à la différence du MTX SC qui augmente linéairement proportionnellement à la dose).

Passer d’une administration PO à une administration SC permet de gagner environ 30 % de biodisponibilité.

- Le MTX a la même biodisponibilité en SC, qu’il soit administré au niveau de l’abdomen ou de la face antérieure de cuisse.

L’absorption du MTX n’est cependant pas le seul facteur influençant son efficacité. Interviennent également : de grandes variations interindividuelles de biodisponibilité du MTX PO, les polyglutamates érythrocytaires, le taux d’albumine, la présence ou non d’une insuffisance rénale…

En cas d’insuffisance d’effet du MTX PO au-delà de 15 à 20 mg/sem, il convient d’optimiser le MTX en

passant par voie SC (attitude déjà préconisée dans les recommandations françaises sur la prise en charge de la PR (2)).